O nouă metodă de editare a ADN-ului a fost testată pe o pacientă. Cercetătorii urmăresc tratarea unei boli genetice rare

O tehnologie de editare genetică a fost administrată în premieră unei paciente diagnosticate cu boala Wilson, o afecțiune ereditară rară care provoacă acumularea toxică de cupru în organism. Tratamentul experimental urmărește corectarea unei mutații genetice direct în celulele ficatului, fără recoltarea și modificarea acestora în laborator. Procedura utilizează o metodă numită prime editing, care permite modificarea precisă a unor secvențe de ADN. Primele rezultate clinice sunt așteptate în 2027, iar eficiența intervenției nu a fost încă demonstrată.

Editarea genetică ar putea corecta mutația responsabilă de boala Wilson

Noua tehnologie de editare genetică este investigată ca posibil tratament pentru boala Wilson, o afecțiune ereditară determinată de mutații ale genei ATP7B, care afectează capacitatea ficatului de a elimina excesul de cupru din organism.

Gena ATP7B conține informațiile necesare producerii unei proteine implicate în eliminarea acestui metal. Atunci când funcționarea sa este afectată, cuprul începe să se acumuleze în țesuturi, iar concentrațiile ridicate pot deveni toxice pentru organism.

Boala poate provoca leziuni hepatice, tulburări neurologice și alte complicații severe. În prezent, pacienții primesc tratamente medicamentoase pentru reducerea cantității de cupru, însă acestea trebuie administrate pe termen lung și nu elimină cauza genetică a afecțiunii.

Noua abordare terapeutică urmărește modificarea genei ATP7B, astfel încât să fie corectată mutația responsabilă de boală. Spre deosebire de medicamentele utilizate pentru controlul acumulării de cupru, editarea genetică încearcă să intervină asupra mecanismului care provoacă afecțiunea.

Totuși, administrarea primei doze nu înseamnă că mutația a fost deja reparată sau că pacienta s-a vindecat. Informațiile disponibile confirmă începerea testării clinice, nu succesul terapeutic al intervenției.

Cum funcționează tehnica prime editing și ce modificări poate realiza în ADN

Tratamentul experimental PM577a, dezvoltat de compania americană de biotehnologie Prime Medicine, utilizează tehnologia prime editing pentru a modifica anumite secvențe genetice fără a necesita tăierea simultană a ambelor catene ale ADN-ului.

Metoda permite introducerea, eliminarea sau înlocuirea unor fragmente precise de ADN. Această caracteristică o diferențiază de unele tehnici convenționale CRISPR-Cas9, folosite inclusiv pentru dezactivarea anumitor gene.

În cazul bolii Wilson, cercetătorii urmăresc corectarea mutației H1069Q, localizată în gena ATP7B. Varianta genetică se numără printre cele mai frecvente cauze ale afecțiunii în Europa și America de Nord.

Pentru transportarea componentelor necesare editării genetice până la celulele ficatului, tratamentul utilizează nanoparticule lipidice. Acestea sunt particule de dimensiuni foarte mici, care protejează și livrează materialul necesar intervenției în celulele vizate.

Sistemul de transport are caracteristici comune cu tehnologiile utilizate pentru administrarea materialului genetic în anumite vaccinuri pe bază de ARN mesager.

Studiul prezentat în revista științifică Nature reprezintă o etapă importantă pentru utilizarea prime editing direct în organismul uman. Cercetătorii trebuie însă să stabilească dacă modificările genetice urmărite pot fi realizate în condiții de siguranță și dacă acestea produc beneficii clinice.

Editarea ADN-ului direct în organism ar putea reduce complexitatea terapiilor genetice

Administrarea instrumentelor de editare genetică direct în corpul pacientului, printr-o procedură denumită editare in vivo, ar putea elimina mai multe etape necesare în cazul terapiilor care presupun modificarea celulelor în laborator.

În numeroase tratamente genetice dezvoltate până în prezent, medicii recoltează celule de la pacient, le modifică în condiții controlate și le reintroduc ulterior în organism. Procedura implică infrastructură specializată, costuri ridicate și un proces complex de pregătire.

Pentru anumite terapii care utilizează celule modificate genetic, pacienții trebuie să urmeze inclusiv tratamente de chimioterapie înaintea administrării acestora.

Prin comparație, editarea in vivo ar putea simplifica procesul, deoarece componentele necesare modificării ADN-ului sunt administrate direct pacientului. O asemenea abordare ar putea reduce timpul de pregătire și o parte dintre cheltuielile asociate producerii individualizate a tratamentelor.

Joseph Thome, analist în biotehnologie la TD Cowen, a atras atenția asupra costurilor considerabile implicate de dezvoltarea și fabricarea terapiilor genetice. Eliminarea etapelor de recoltare și modificare a celulelor în laborator ar putea diminua anumite cheltuieli și ar putea contribui la extinderea accesului pacienților la aceste tratamente.

Siguranța intervenției rămâne una dintre principalele provocări

Administrarea tratamentului direct în organism ridică însă probleme de siguranță, deoarece modificările genetice nu pot fi verificate individual înainte ca celulele pacientului să fie expuse instrumentelor de editare.

O dificultate importantă privește transportarea componentelor terapeutice către organul vizat. Cercetătorii trebuie să se asigure că acestea ajung în celulele corespunzătoare și că intervenția produce modificările genetice urmărite.

În același timp, există posibilitatea apariției unor modificări nedorite în alte regiuni ale ADN-ului. Aceste efecte trebuie investigate pentru a determina riscurile asociate administrării tratamentului.

Krishanu Saha, inginer biomedical la Universitatea Wisconsin-Madison, a evidențiat importanța evaluării raportului dintre beneficiile potențiale și riscurile intervenției. Acceptabilitatea acestor riscuri depinde atât de gravitatea bolii tratate, cât și de avantajele pe care terapia le-ar putea oferi pacienților.

Precizia editării genetice și controlul distribuției tratamentului în organism reprezintă, astfel, două dintre aspectele esențiale care trebuie evaluate înainte ca asemenea terapii să poată fi utilizate pe scară largă.

Primele rezultate ale studiului clinic pentru boala Wilson sunt așteptate în 2027

Tratamentul PM577a este evaluat într-un studiu clinic de fază 1/2, conceput pentru a analiza siguranța administrării, tolerabilitatea și primele indicii privind eficiența intervenției asupra bolii Wilson.

Cercetarea vizează adulți și adolescenți diagnosticați cu această afecțiune genetică, care prezintă mutația specifică urmărită de tratament. În prima etapă vor participa adulți a căror boală este stabilă sub terapia standard.

Datele clinice inițiale sunt așteptate în 2027. Acestea ar trebui să ofere informații despre capacitatea tratamentului de a corecta mutația vizată, despre efectele asupra funcționării genei ATP7B și despre eventualele reacții adverse.

În prezent, nu există rezultate clinice care să demonstreze că prima pacientă tratată a fost vindecată sau că funcția hepatică s-a îmbunătățit în urma administrării PM577a.

Prime Medicine desfășoară și alte programe de dezvoltare a terapiilor bazate pe editarea genetică direct în organism, inclusiv pentru deficiența de alfa-1 antitripsină, o altă afecțiune ereditară.

Datele obținute în studiul dedicat bolii Wilson vor putea fi utilizate pentru evaluarea posibilității de aplicare a aceleiași platforme tehnologice în dezvoltarea tratamentelor pentru alte boli genetice.